Alport-Syndrom

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Anzeichen und Symptome

Diese Beschreibungen beziehen sich auf das 'klassische' Alport-Syndrom, das in der Regel bereits im jungen Erwachsenenalter oder in der späten Kindheit erhebliche Krankheiten verursacht. Einige Individuen, meist mit milderen Mutationen oder 'Träger'-Status, entwickeln die Krankheit später oder zeigen nur einige der Merkmale der klassischen Krankheit.

Hämaturie und Proteinurie

Blut im Urin ist ein übliches Merkmal des Alport-Syndroms von früher Kindheit an, erkennbar an Urinmessstäbchen. Bei kleinen Kindern kann es zu Episoden sichtbarer (makroskopischer) Hämaturie kommen. Mit fortschreitender Krankheit treten im Urin Proteine auf. Dies wird heute als Hinweis auf eine Behandlung mit ACE-Hemmern angesehen.

Hörverlust

Das Alport-Syndrom kann auch Hörverlust verursachen, obwohl einige Patienten nicht betroffen sind. Das Gehör bei Patienten mit Alport-Syndrom ist bei der Geburt normal. Der Hörverlust bei betroffenen Patienten entwickelt sich progressiv, normalerweise in dem Stadium, in dem die Nierenfunktion normal ist, aber es gibt eine erhebliche Proteinurie. Bei einigen Patienten wird der Hörverlust jedoch erst bemerkt, nachdem die Nierenfunktion verloren gegangen ist. Charakteristisch für die frühen Veränderungen ist die verminderte Fähigkeit, hochfrequente Töne zu hören, 'Hochton-Hörverlust'. Dieser wird stärker und betrifft auch tiefere Frequenzen. Der Hörverlust ist beim Alport-Syndrom in der Regel nicht vollständig; eine gute Verständigung ist mit Hörgeräten fast immer möglich.

Leiomyomatose

Bei einigen Familien mit Alport-Syndrom wurde eine diffuse Leiomyomatose der Speiseröhre und des Tracheobronchialbaums festgestellt. Die Symptome treten in der Regel in der späten Kindheit auf und umfassen Dysphagie, postprandiales Erbrechen, substernale oder epigastrische Schmerzen, wiederkehrende Bronchitis, Atemnot, Husten und Stridor. Die Leiomyomatose wird durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) bestätigt.

Augenwechsel

Verschiedene Augenanomalien werden oft gesehen, einschließlich Lentikonus, Keratokonus, Grauer Star sowie Netzhautflecken in der Makula und in der mittleren Peripherie. Diese bedrohen selten das Sehvermögen. Lenticonus (kegelförmige Linse) kann wie beim Grauen Star durch Austausch der Linse behandelt werden. Ein leichter Keratokonus kann mit harten Kontaktlinsen oder Huckepack-Kontaktlinsen behandelt werden; in schweren Fällen kann eine Hornhauttransplantation erforderlich sein.

Andere Abweichungen

Eine Aortendissektion ist sehr selten bei Patienten mit früh einsetzender Krankheit beschrieben worden. Leiomyome, Tumore der glatten Muskulatur, die die Speiseröhre und den weiblichen Genitaltrakt betreffen, können bei einem seltenen Überlappungssyndrom auftreten, bei dem die benachbarten Gene COL4A5 und COL4A6 betroffen sind.

Pathophysiologie

Genetik

Das Alport-Syndrom wird durch Mutationen in COL4A3, COL4A4 und COL4A5 verursacht, drei von sechs menschlichen Genen, die an der Kollagenbiosynthese der Basalmembran (Typ IV) beteiligt sind. Mutationen in einem dieser Gene verhindern die korrekte Produktion oder den Zusammenbau des spezialisierten Typ IV-Kollagen-"345"-Netzes, das sich im Glomerulus befindet, einem wichtigen strukturellen Bestandteil der Basalmembranen in der Niere, im Innenohr und im Auge. Es findet sich auch an anderen Stellen, unter anderem in den Lungenbläschen. Basalmembranen sind dünne, blattförmige Strukturen, die Zellen in vielen Geweben trennen und unterstützen. Kollagen vom Typ IV Typ '112' kommt sowohl in Wirbeltieren als auch in Wirbellosen vor und ist die Hauptisoform der meisten menschlichen Basalmembranen. Wenn Mutationen die Bildung des 345 Typ IV Kollagennetzwerks im Glomerulus verhindern, bleibt das 112 Netzwerk, das in der fötalen Entwicklung gebildet, aber normalerweise durch 345 ersetzt wird, bis ins Erwachsenenleben bestehen.

Vererbungsmuster

Das Alport-Syndrom kann unterschiedliche Vererbungsmuster haben, je nachdem, welche spezifische Mutation vorhanden ist.
  • Bei den meisten Menschen mit Alport-Syndrom (ca. 85%) wird die Krankheit aufgrund von Mutationen im COL4A5-Gen X-chromosomal vererbt. Eine Erkrankung wird als X-chromosomal vererbt, wenn das Gen, das an der Erkrankung beteiligt ist, auf dem X-Chromosom liegt. Bei Männern, die nur ein X-Chromosom haben, reicht eine veränderte Kopie des COL4A5-Gens aus, um ein schweres Alport-Syndrom zu verursachen, was erklärt, warum die meisten betroffenen Männer schließlich ein Nierenversagen entwickeln. Bei Frauen, die zwei X-Chromosomen haben, führt eine Mutation in einer Kopie des COL4A5-Gens normalerweise zu Blut im Urin, aber die meisten betroffenen Frauen entwickeln kein Nierenversagen.
  • Das Alport-Syndrom kann auch in einem autosomal rezessiven Muster vererbt werden, wenn beide Kopien des COL4A3- oder COL4A4-Gens, die sich auf Chromosom 2 befinden, mutiert sind. Meistens sind die Eltern eines Kindes mit einer autosomal rezessiven Erkrankung nicht betroffen, sondern Träger einer Kopie des veränderten Gens.
  • Frühere Beschreibungen einer autosomal-dominanten Form werden heute meist als andere Erkrankungen kategorisiert. Vor allem Erkrankungen, die mit Riesenplättchen und Mutationen von MYH9 in Verbindung stehen, werden nicht mehr als Alport-Varianten angesehen. Jedoch kommt es zu einer offensichtlichen autosomal-dominanten Übertragung von Krankheiten, die mit Mutationen in COL4A3 und COL4A4 assoziiert sind.
Klinische Nutzengenkarte für: Alport-Syndrom.

Diagnose

Die Diagnose kann in der Regel anhand einer Kombination aus klinischen, familiären und Biopsie-Kriterien gestellt werden.

Biopsie von Nieren oder Haut

Um hilfreich zu sein, müssen Nierenbiopsien entnommen werden, bevor die Krankheit zu weit fortgeschritten ist. Veränderungen bei der konventionellen (Licht-)Mikroskopie sind nicht charakteristisch, und die Möglichkeit anderer Diagnosen, insbesondere der fokalen segmentalen Glomerulosklerose (FSGS), kann erhöht sein. Die Elektronenmikroskopie zeigt eine charakteristische Abfolge von Veränderungen von der Ausdünnung der glomerulären Basalmembran (GBM) über die Entwicklung von Bereichen mit Ausdünnung und Verdickung bis hin zu einem komplexen Erscheinungsbild mit scheinbarer Aufspaltung, das oft als 'Korbgeflecht'-Aussehen beschrieben wird. Frühe oder sehr lokalisierte Veränderungen in diesem Spektrum sind nicht diagnostisch, aber die späteren Veränderungen werden als diagnostisch angesehen. Immunhistochemie- oder Immunfluoreszenzstudien zur Identifizierung der COL3-4-5-Proteine im GBM können hilfreich sein. Diese Studien können jedoch bei einigen Patienten mit Alport-Syndrom normal sein, insbesondere bei milderen Varianten. Die Haut enthält Kollagen vom Typ IV in einem '556'-Netzwerk. Hautbiopsien wurden verwendet, um das Fehlen des COL4A5-Genprodukts nachzuweisen, aber diese Techniken sind nicht einfach, gelten nur für Patienten mit schweren COL4A5-Mutationen und sind nicht allgemein verfügbar. Genetische Tests sind jetzt eine bessere Alternative, wenn eine Nierenbiopsie nicht möglich ist.

Familiengeschichte

Eine Familiengeschichte mit einer Nierenerkrankung im Endstadium und einer Hörbehinderung deutet auf das Alport-Syndrom hin, aber auch andere Erkrankungen können diese Kombination von Anomalien verursachen. Die meisten lassen sich durch klinische Merkmale unterscheiden. Die Feststellung einer Hämaturie bei Verwandten ist suggestiv. Während die X-chromosomale Vererbung das häufigste Muster ist, zeigen Gentests, dass atypische Präsentationen häufiger vorkommen können als derzeit angenommen.

Genetische Untersuchung

Genetische Tests spielen eine immer wichtigere Rolle bei der Bestätigung der Diagnose, wenn die klinischen Merkmale nicht ausreichen, um die Diagnose zu bestätigen.

Andere Tests

Es wurde vorgeschlagen, Augenuntersuchungen zum Screening zu verwenden.

Behandlung

Nierenerkrankungen und Nierenversagen

Zusätzlich zu den Maßnahmen bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) jeglicher Ursache gibt es Hinweise darauf, dass ACE-Hemmer die Verschlechterung der Nierenfunktion beim Alport-Syndrom verlangsamen können, wodurch die Notwendigkeit einer Dialyse oder Transplantation hinausgezögert wird. Die Entwicklung einer Proteinurie wurde als Indikation für den Beginn einer Behandlung empfohlen. Sobald sich ein Nierenversagen entwickelt hat, geht es den Patienten in der Regel gut mit einer Dialyse oder einer Nierentransplantation. Selten kann eine Transplantation mit der Bildung von Antikörpern gegen Typ-IV-Kollagen in der Spenderniere in Verbindung gebracht werden, was zu einem fortschreitenden Transplantatversagen als Folge des Goodpasture-Syndroms ('Alport post-transplantation anti-GBM disease') führt. Die Gentherapie wurde schon oft diskutiert, aber es ist eine Herausforderung, sie zu den Podozyten im Glomerulus zu bringen, die normalerweise das Typ-IV-Kollagen in der glomerulären Basalmembran produzieren.

Hörverlust

Es ist nicht bekannt, ob ACE-Hemmer oder andere Behandlungen den Hörverlust beeinflussen. Für diejenigen mit dem klassischen Alport-Syndrom sind Hörgeräte oft im Teenager- oder jungen Erwachsenenalter erforderlich.

Prognose

Studien über die Lebenserwartung von Patienten mit Alport-Syndrom sind selten, aber eine Studie aus dem Jahr 2012 mit 456 männlichen Patienten aus ganz Europa, die eine Nierentransplantation erhalten haben, fand heraus, dass ihre Lebenserwartung im Vergleich zu gematchten Kontrollen etwas erhöht war (die Kontrollen wurden "zufällig aus denselben Alters-, Jahres- und Modalitätskategorien ausgewählt").

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