Zu den Symptomen von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel gehören Atemnot, Keuchen, Rasselgeräusche und Rasselgeräusche. Die Symptome des Patienten können wiederkehrenden Atemwegsinfektionen oder Asthma ähneln, das nicht auf die Behandlung anspricht. Personen mit A1AD können in ihren Dreißigern oder Vierzigern ein Emphysem entwickeln, auch wenn sie in der Vergangenheit nicht viel geraucht haben, obwohl Rauchen das Risiko für ein Emphysem stark erhöht. A1AD führt bei einigen Patienten zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion und kann zu Leberzirrhose und Leberversagen führen (15%). Bei Neugeborenen weist der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Indikatoren auf, die eine früh einsetzende Gelbsucht gefolgt von einer lang anhaltenden Gelbsucht umfassen. Es ist eine führende Indikation für eine Lebertransplantation bei Neugeborenen.
Zugehörige Konditionen
α1-Antitrypsinmangel wurde mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht:
Serpin-Peptidase-Inhibitor, Klasse A, Mitglied 1(SERPINA1) ist das Gen, das für das Protein Alpha-1-Antitrypsin kodiert. SERPINA1 wurde auf dem Chromosom 14q32 lokalisiert. Es wurden über 75 Mutationen des SERPINA1-Gens identifiziert, viele davon mit klinisch signifikanten Auswirkungen. Die häufigste Ursache eines schweren Mangels ist eine einzelne Basenpaar-Substitution, die zu einer Glutamat-zu-Lysin-Mutation an Position 342 (dbSNP: rs28929474) führt, während PiS durch eine Glutamat-zu-Valin-Mutation an Position 264 (dbSNP: rs17580) verursacht wird. Andere seltenere Formen sind beschrieben worden (siehe OMIM).
Pathophysiologie
Das Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) wird in der Leber produziert, und eine seiner Funktionen ist es, die Lungen vor der neutrophilen Elastase zu schützen, einem Enzym, das das Bindegewebe zerstören kann. Normale Blutspiegel von Alpha-1-Antitrypsin können je nach Analysemethode variieren, liegen aber normalerweise bei 1,0-2,7 g/l. Bei Personen mit den Genotypen PiSS, PiMZ und PiSZ sind die Blutwerte von A1AT auf 40 bis 60 % der normalen Werte reduziert. Dies ist normalerweise ausreichend, um die Lungen von Personen, die nicht rauchen, vor den Auswirkungen der Elastase zu schützen. Bei Personen mit dem PiZZ-Genotyp liegt der A1AT-Wert jedoch unter 15% des normalen Wertes, und es ist wahrscheinlich, dass sie in jungen Jahren ein panakinäres Emphysem entwickeln. Zwischen 10 und 15 % dieser Personen werden eine Leberfibrose oder Leberzirrhose entwickeln, da das A1AT nicht richtig ausgeschieden wird und sich daher in der Leber ansammelt. Bei einer Leberbiopsie werden in solchen Fällen PAS-positive, diastaseresistente Körnchen gefunden. Im Gegensatz zu Glykogen und anderen Schleimstoffen, die diastasensensitiv sind (d. h. eine Diastasebehandlung deaktiviert die PAS-Färbung), färben sich die Hepatozyten mit A1AT-Mangel auch nach der Diastasebehandlung mit PAS - ein Zustand, der daher als diastaseresistent bezeichnet wird.
Zigarettenrauch ist besonders schädlich für Personen mit A1AD. Zigarettenrauch erhöht nicht nur die Entzündungsreaktion in den Atemwegen, sondern inaktiviert auch direkt das Alpha-1-Antitrypsin, indem er essentielle Methioninreste zu Sulfoxidformen oxidiert und die Enzymaktivität um den Faktor 2000 verringert.
Diagnose
A1AT-Mangel bleibt bei vielen Patienten undiagnostiziert. Die Patienten werden normalerweise als COPD-Patienten ohne zugrunde liegende Ursache etikettiert. Es wird geschätzt, dass etwa 1% aller COPD-Patienten tatsächlich einen A1AT-Mangel haben. Daher sollten bei allen Patienten mit COPD, Asthma mit irreversibler Atemwegsobstruktion, unerklärlichen Lebererkrankungen oder nekrotisierender Panniculitis Tests durchgeführt werden. Der erste durchgeführte Test ist der Serum-A1AT-Spiegel. Ein niedriges A1AT-Niveau bestätigt die Diagnose und eine weitere Beurteilung mit der A1AT-Protein-Phänotypisierung und der A1AT-Genotypisierung sollte anschließend durchgeführt werden. Die Alpha-1 Foundation bietet kostenlose und vertrauliche Tests an. [1]
Da die Proteinelektrophorese nicht vollständig zwischen A1AT und anderen kleineren Proteinen an der Alpha-1-Position (Agarosegel) unterscheidet, kann Antitrypsin direkter und spezifischer mit einer nephelometrischen oder immunoturbidimetrischen Methode gemessen werden. Die Proteinelektrophorese ist also nützlich für das Screening und die Identifizierung von Personen, die wahrscheinlich einen Mangel haben. A1AT wird weiter durch isoelektrische Fokussierung (IEF) im pH-Bereich 4,5-5,5 analysiert, wobei das Protein in einem Gel entsprechend seinem isoelektrischen Punkt oder seiner Ladung in einem pH-Gradienten wandert. Das normale A1AT wird als M bezeichnet, da es zur Mitte eines solchen IEF-Gels wandert. Andere Varianten sind weniger funktionell und werden als A-L und N-Z bezeichnet, je nachdem, ob sie proximal oder distal zur M-Bande verlaufen. Das Vorhandensein von abweichenden Banden auf IEF kann auf einen Alpha-1-Antitrypsinmangel hinweisen. Da die Anzahl der identifizierten Mutationen die Anzahl der Buchstaben des Alphabets überschritten hat, wurden zu den jüngsten Entdeckungen in diesem Bereich Subskriptionen hinzugefügt, wie bei der oben beschriebenen Pittsburgh-Mutation. Da jede Person zwei Kopien des A1AT-Gens hat, kann ein Heterozygote mit zwei verschiedenen Kopien des Gens zwei verschiedene Banden haben, die sich bei der Elektrofokussierung zeigen, obwohl ein Heterozygote mit einer Nullmutation, die die Expression des Gens abschafft, nur eine Bande zeigen wird. In Bluttestergebnissen werden die IEF-Ergebnisse z.B. als PiMM notiert, wobei Pi für Proteaseinhibitor steht und "MM" das Bandenmuster dieser Person ist.
Andere Nachweismethoden sind die Verwendung von Enzym-gebundenen-Immuno-Sorbent-Tests in vitro und radiale Immunodiffusion. Die Alpha-1-Antitrypsin-Werte im Blut hängen vom Genotyp ab. Einige Mutantenformen können sich nicht richtig falten und werden daher gezielt im Proteasom zerstört, während andere dazu neigen, zu polymerisieren und danach im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten zu werden. Die Serumwerte einiger der gängigen Genotypen sind:
Zur Behandlung von Lungenkrankheiten können Bronchodilatatoren, inhalierte Steroide und bei Infektionen Antibiotika eingesetzt werden. Intravenöse Infusionen des A1AT-Proteins oder bei schweren Erkrankungen kann auch eine Lungentransplantation empfohlen werden. Bei Personen mit schweren Lebererkrankungen kann eine Lebertransplantation eine Option sein. Es wird auch empfohlen, nicht zu rauchen und sich gegen Grippe, Pneumokokken und Hepatitis impfen zu lassen.
A1AT-Protein
Menschen mit Lungenkrankheiten aufgrund von A1AD können intravenöse Infusionen mit Alpha-1-Antitrypsin erhalten, das aus gespendetem menschlichem Plasma gewonnen wird. Es wird angenommen, dass diese Augmentationstherapie den Verlauf der Krankheit stoppen und jede weitere Schädigung der Lungen aufhalten kann. Langzeitstudien über die Wirksamkeit der A1AT-Ersatztherapie liegen nicht vor. Es wird derzeit empfohlen, dass Patienten erst nach dem Auftreten von Emphysem-Symptomen mit der Augmentationstherapie beginnen.
Im Jahr 2015 gibt es vier Hersteller von IV-Augmentationstherapien in den Vereinigten Staaten, Kanada und mehreren europäischen Ländern. Intravenöse (IV) Therapien sind der Standardmodus der Augmentationstherapie. Forscher erforschen inhalative Therapien. IV-Augmentationstherapien werden von den folgenden Firmen hergestellt und haben sich in Bezug auf Dosierung und Wirksamkeit als klinisch identisch erwiesen.
Die Augmentationstherapie ist für Menschen mit Leberkrankheiten nicht geeignet; die Behandlung von A1AD-bedingten Leberschäden konzentriert sich auf die Linderung der Symptome der Krankheit. In schweren Fällen kann eine Lebertransplantation notwendig sein.
Epidemiologie
Menschen nordeuropäischer und iberischer Abstammung sind für A1AD am stärksten gefährdet. Vier Prozent tragen das PiZ-Allel; zwischen 1 in 625 und 1 in 2000 sind homozygot.
Eine andere Studie hat eine Häufigkeit von 1 von 1550 Individuen und eine Genfrequenz von 0,026 festgestellt. Die höchste Prävalenz der PiZZ-Variante wurde in den nord- und westeuropäischen Ländern mit einer mittleren Genfrequenz von 0,0140 festgestellt.
Geschichte
A1AD wurde 1963 von Carl-Bertil Laurell (1919-2001) an der Universität von Lund in Schweden entdeckt. Laurell machte die Entdeckung zusammen mit einem Assistenzarzt, Sten Eriksson, nachdem er in fünf von 1500 Proben das Fehlen der α1 Bande bei der Proteinelektrophorese festgestellt hatte; bei drei der fünf Patientenproben wurde festgestellt, dass sie in jungen Jahren ein Emphysem entwickelt hatten.
Die Verbindung zur Lebererkrankung wurde sechs Jahre später hergestellt, als Harvey Sharp et al. A1AD im Zusammenhang mit Lebererkrankungen beschrieben.
Forschung
Es werden rekombinante und inhalierte Formen von A1AT untersucht. Andere experimentelle Therapien zielen darauf ab, die Bildung von Polymeren in der Leber zu verhindern.
