Akromegalie

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Anzeichen und Symptome

Merkmale, die sich aus einem hohen GH-Niveau oder einem expandierenden Tumor ergeben, sind u.a:
  • Weichteilschwellung mit sichtbarer Vergrößerung von Händen, Füßen, Nase, Lippen und Ohren und allgemeiner Verdickung der Haut.
  • Weichteilschwellung der inneren Organe, insbesondere des Herzens mit damit einhergehender Schwächung der Muskulatur, und der Nieren, sowie der Stimmbänder, was zu einer charakteristischen dicken, tiefen Stimme und Verlangsamung der Sprache führt.
  • Verallgemeinerte Erweiterung des Schädels an der Fontanelle
  • Ausgeprägter Brauenvorsprung, oft mit okulärer Dehnung (frontale Buckelbildung)
  • ausgeprägte Unterkieferprotrusion (Prognose) mit begleitender Makroglossie (Zungenvergrößerung) und Zahnabstand
  • Hypertrichose, Hyperpigmentierung und Hyperhidrose können bei diesen Patienten auftreten:499
  • Acrochordon (Hautanhänger)
  • Karpaltunnelsyndrom

Komplikationen

  • Starke Kopfschmerzen
  • Arthritis und Karpaltunnelsyndrom
  • Vergrößertes Herz
  • Leberfibrose und Gallengangshyperplasie.
  • Hypertonie
  • Diabetes mellitus (Überschuss an GH führt zu Insulinresistenz)
  • Herzinsuffizienz
  • Nierenversagen
  • Dickdarmkrebs
  • Kompression des optischen Chiasmas, die zum Verlust des Sehvermögens in den äußeren Gesichtsfeldern führt (typischerweise bitemporale Hemianopie).
  • Erhöhtes Palmar-Schwitzen und Talgproduktion im Gesicht (Seborrhoe) sind klinische Indikatoren für aktive GH-produzierende Hypophysentumore. Diese Symptome können auch verwendet werden, um die Aktivität des Tumors nach der Operation zu überwachen, obwohl die biochemische Überwachung bestätigend ist.

Verursacht

Hypophysenadenom

Etwa 98% der Fälle von Akromegalie sind auf die Überproduktion des Wachstumshormons durch einen gutartigen Tumor der Hirnanhangsdrüse, das Adenom, zurückzuführen. Diese Tumore produzieren übermäßiges Wachstumshormon und komprimieren das umliegende Hirngewebe, wenn es größer wird. In einigen Fällen können sie die Sehnerven komprimieren. Die Ausdehnung des Tumors kann zu Kopfschmerzen und Sehstörungen führen. Darüber hinaus kann die Kompression des umgebenden normalen Hypophysengewebes die Produktion anderer Hormone verändern, was bei Frauen zu Veränderungen in der Menstruation und der Brustentladung und bei Männern zu Impotenz aufgrund einer verminderten Testosteronproduktion führen kann. Eine deutliche Variation der GH-Produktionsrate und der Aggressivität des Tumors tritt auf. Einige Adenome wachsen langsam und Symptome eines GH-Überschusses werden oft über viele Jahre hinweg nicht bemerkt. Andere Adenome wachsen schnell und dringen in die umliegenden Hirnareale oder die Nebenhöhlen ein, die sich in der Nähe der Hypophyse befinden. Im Allgemeinen neigen jüngere Patienten zu aggressiveren Tumoren. Die meisten Hypophysentumore entstehen spontan und werden nicht genetisch vererbt. Viele Hypophysentumore entstehen durch eine genetische Veränderung in einer einzigen Hypophysenzelle, die zu einer erhöhten Zellteilung und Tumorbildung führt. Diese genetische Veränderung oder Mutation ist bei der Geburt nicht vorhanden, sondern wird im Laufe des Lebens erworben. Die Mutation tritt in einem Gen auf, das die Übertragung von chemischen Signalen innerhalb der Hypophysezellen reguliert; es schaltet permanent das Signal ein, das die Zelle anweist, Wachstumshormone zu teilen und abzusondern. Die Ereignisse innerhalb der Zelle, die ein gestörtes Wachstum der Hypophysenzellen und eine Übersekretion der GH verursachen, sind derzeit Gegenstand intensiver Forschung. Hypophysenadenome und diffuse somatomammotrophe Hyperplasie können durch somatisch aktivierende Mutationen GNAS entstehen, die erworben oder mit dem McCune-Albright-Syndrom assoziiert werden können.

Andere Tumore

Bei einigen wenigen Patienten wird die Akromegalie nicht durch Hypophysentumore verursacht, sondern durch Tumore der Bauchspeicheldrüse, der Lunge und der Nebennieren. Diese Tumore führen auch zu einem Überschuss an GH, entweder weil sie selbst GH produzieren oder häufiger, weil sie GHRH (Wachstumshormon freisetzendes Hormon) produzieren, das die Hypophyse zur Bildung von GH anregt. Bei diesen Patienten kann die überschüssige GHRH im Blut gemessen werden und stellt fest, dass die Ursache der Akromegalie nicht auf einen Hypophysenfehler zurückzuführen ist. Wenn diese nicht hypophysären Tumoren operativ entfernt werden, sinken die GH-Werte und die Symptome der Akromegalie verbessern sich. Bei Patienten mit GHRH-produzierenden, nicht hypophysären Tumoren kann die Hypophyse noch vergrößert sein und mit einem Tumor verwechselt werden. Deshalb ist es wichtig, dass Ärzte alle "Hypophysentumore" von Patienten mit Akromegalie sorgfältig analysieren, um die Möglichkeit nicht zu übersehen, dass ein Tumor an anderer Stelle im Körper die Erkrankung verursacht.

Diagnose

Bei Verdacht auf Akromegalie werden in der Regel medizinische Bildgebung und medizinische Laboruntersuchungen gemeinsam eingesetzt, um das Vorliegen dieser Erkrankung zu bestätigen oder auszuschließen. IGF1 liefert den empfindlichsten Labortest für die Diagnose von Akromegalie, und ein GH-Unterdrückungstest nach einer oralen Glukosebelastung, der ein sehr spezifischer Labortest ist, bestätigt die Diagnose nach einem positiven Screening-Test für IGF1. Ein einziger Wert des GH ist wegen seiner Pulsatilität nicht sinnvoll (die Werte im Blut variieren auch bei gesunden Personen stark). GH-Werte, die 2 Stunden nach einem 75- oder 100-Gramm-Glukosetoleranztest gemessen werden, sind bei der Diagnose hilfreich: GH Niveaus werden unter 1 μg/l in den normalen Leuten unterdrückt, und Niveaus höher als dieser Schnitt sind von der Akromegalie bestätigend. Andere Hypophysenhormone müssen untersucht werden, um die sekretorischen Effekte des Tumors sowie die Massenwirkung des Tumors auf die normale Hypophyse zu behandeln. Dazu gehören Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), gonadotropische Hormone (FSH, LH), adrenokortikotropes Hormon und Prolaktin. Ein MRT des Gehirns, das sich auf die Sella turcica nach Gadoliniumverabreichung konzentriert, ermöglicht eine klare Abgrenzung der Hypophyse und des Hypothalamus und der Lage des Tumors. Eine Reihe anderer Überwuchssyndrome kann zu ähnlichen Problemen führen.

Pseudoakromegalie

Pseudoakromegalie ist eine Erkrankung mit den üblichen akromegaloiden Eigenschaften, jedoch ohne Erhöhung des Wachstumshormons und IGF-1. Es wird häufig mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht. Fälle wurden aufgrund von Minoxidil in einer ungewöhnlich hohen Dosis gemeldet. Es kann auch durch einen selektiven Postrezeptordefekt der Insulinsignalisierung verursacht werden, der zur Beeinträchtigung des Stoffwechsels, aber zur Erhaltung der mitogenen Signalgebung führt.

Behandlung

Es gibt keine bekannte Heilung für Akromegalie. Die Ziele der Behandlung sind, die GH-Produktion auf ein normales Niveau zu reduzieren, den Druck, den der wachsende Hypophysentumor auf die umliegenden Hirnareale ausübt, zu verringern, die normale Hypophysenfunktion zu erhalten und die Symptome der Akromegalie umzukehren oder zu lindern. Gegenwärtig bestehen die Behandlungsmöglichkeiten in der chirurgischen Entfernung des Tumors, der medikamentösen Therapie und der Strahlentherapie der Hypophyse.

Medikamente

Somatostatin-Analoga

Die primäre aktuelle medizinische Behandlung von Akromegalie ist die Verwendung von Somatostatin-Analoga - Octreotid (Sandostatin) oder Lanreotid (Somatuline). Diese Somatostatin-Analoga sind synthetische Formen eines Gehirnhormons, Somatostatin, das die GH-Produktion stoppt. Die langwirksamen Formen dieser Medikamente müssen alle 2 bis 4 Wochen gespritzt werden, um eine wirksame Behandlung zu ermöglichen. Die meisten Patienten mit Akromegalie sprechen auf dieses Medikament an. Bei vielen Patienten fallen die GH-Werte innerhalb einer Stunde und die Kopfschmerzen bessern sich innerhalb weniger Minuten nach der Injektion. Octreotid und Lanreotid sind für die Langzeitbehandlung wirksam. Octreotid und Lanreotid wurden auch erfolgreich zur Behandlung von Patienten mit Akromegalie durch nicht-hypophysäre Tumore eingesetzt. Somatostatin-Analoga werden auch manchmal verwendet, um große Tumore vor der Operation zu schrumpfen. Da Octreotid die gastrointestinale und pankreatische Funktion hemmt, verursacht die langfristige Anwendung bei einem Drittel der Patienten Verdauungsprobleme wie z.B. losen Stuhl, Übelkeit und Gas. Darüber hinaus entwickeln etwa 25 Prozent der Patienten Gallensteine, die meist asymptomatisch sind. In einigen Fällen kann eine Oktreotidbehandlung Diabetes verursachen, da Somatostatin und seine Analoga die Freisetzung von Insulin hemmen können.

Dopamin-Agonisten

Für diejenigen, die nicht auf Somatostatin-Analoga ansprechen oder für die sie anderweitig kontraindiziert sind, ist es möglich, mit einem der Dopaminagonisten, Bromocriptin oder Cabergolin zu behandeln. Als Tabletten statt Injektionen kosten sie deutlich weniger. Diese Medikamente können auch als Ergänzung zur Somatostatin-Analog-Therapie eingesetzt werden. Sie sind am wirksamsten bei denjenigen, deren Hypophysentumoren Prolaktin ausschütten. Nebenwirkungen dieser Dopamin-Agonisten sind Magen-Darm-Störungen, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit im Stehen und Nasenverstopfung. Diese Nebenwirkungen können reduziert oder beseitigt werden, wenn die Medikamente mit einer sehr niedrigen Dosis vor dem Schlafengehen eingenommen, mit dem Essen eingenommen und allmählich auf die volle therapeutische Dosis erhöht werden. Bromocriptin senkt den GH- und IGF-1-Spiegel und reduziert die Tumorgröße bei weniger als der Hälfte der Patienten mit Akromegalie. Einige Patienten berichten von einer Besserung ihrer Symptome, obwohl ihre GH- und IGF-1-Werte immer noch erhöht sind.

Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonisten

Die neueste Entwicklung in der medizinischen Behandlung von Akromegalie ist der Einsatz von Wachstumshormon-Rezeptor-Antagonisten. Das einzige verfügbare Mitglied dieser Familie ist pegvisomant (Somavert). Durch die Blockierung der Wirkung der körpereigenen Wachstumshormonmoleküle kann diese Verbindung die Krankheitsaktivität der Akromegalie bei nahezu allen Patienten kontrollieren. Pegvisomant muss subkutan durch tägliche Injektionen verabreicht werden. Kombinationen von lang wirksamen Somatostatinanaloga und wöchentlichen Injektionen von Pegvisomant scheinen ebenso wirksam zu sein wie tägliche Injektionen von Pegvisomant.

Operation

Die Chirurgie ist eine schnelle und effektive Behandlung, von der es zwei alternative Methoden gibt. Bei der ersten Methode, der so genannten endonasalen Transphenoidchirurgie, erreicht der Chirurg die Hypophyse durch einen Schnitt in der Nasenhöhle. Die Wand wird durch die Nasenlöcher mit mikrochirurgischen Instrumenten erreicht. Die zweite Methode ist die transphenoidale Chirurgie, bei der ein Schnitt in das Zahnfleisch unter der Oberlippe gemacht wird. Weitere Schnitte werden gemacht, um die Nasenscheidewand zu durchtrennen und in die Nasenhöhle zu gelangen, wo sich die Hypophyse befindet. Die endonasale transphenoidale Chirurgie ist ein weniger invasives Verfahren mit einer kürzeren Erholungszeit als die ältere Methode der transphenoidalen Chirurgie, und die Wahrscheinlichkeit, den gesamten Tumor zu entfernen, ist mit reduzierten Nebenwirkungen größer. Folglich wird die endonasale Transphenoidchirurgie häufig als erste Option eingesetzt, wobei transphenoidale und andere Behandlungen, wie z.B. medikamentöse Therapie oder stereotaktische Radiochirurgie, eingesetzt werden, um die verbleibenden Nebenwirkungen des verbleibenden Tumors zu reduzieren. Diese Verfahren entlasten in der Regel die umliegenden Hirnregionen und führen zu einer Senkung der GH-Werte. Die Operation ist am erfolgreichsten bei Patienten mit einem Blut-GH-Wert unter 40 ng/ml vor der Operation und mit Hypophysentumoren von nicht mehr als 10 mm Durchmesser. Der Erfolg hängt von den Fähigkeiten und der Erfahrung des Chirurgen ab. Die Erfolgsrate hängt auch davon ab, welches Niveau von GH als Heilung definiert ist. Das beste Maß für den chirurgischen Erfolg ist die Normalisierung der GH- und IGF-1-Werte. Idealerweise sollte GH weniger als 2 ng/ml nach einer oralen Glukosebelastung betragen. Eine Überprüfung der GH-Werte bei 1.360 Patienten weltweit unmittelbar nach der Operation ergab, dass 60% einen zufälligen GH-Wert unter 5 ng/ml hatten. Zu den Komplikationen einer Operation können Liquorlecks, Meningitis oder eine Schädigung des umliegenden normalen Hypophysengewebes gehören, die einen lebenslangen Ersatz des Hypophysenhormons erfordern. Selbst wenn die Operation erfolgreich ist und sich der Hormonspiegel wieder normalisiert, müssen die Patienten jahrelang sorgfältig auf ein mögliches Wiederauftreten überwacht werden. Häufiger kann sich der Hormonspiegel verbessern, aber nicht vollständig wieder normalisieren. Diese Patienten benötigen dann möglicherweise eine zusätzliche Behandlung, in der Regel mit Medikamenten.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie wurde sowohl als Primärbehandlung als auch in Kombination mit Operationen oder Medikamenten eingesetzt. Es ist in der Regel für Patienten reserviert, die nach der Operation noch einen Tumor haben. Diese Patienten erhalten oft auch Medikamente zur Senkung der GH-Werte. Die Strahlentherapie erfolgt in geteilten Dosen über vier bis sechs Wochen. Diese Behandlung senkt die GH-Werte über 2 bis 5 Jahre um etwa 50 Prozent. Die seit mehr als 5 Jahren beobachteten Patienten zeigen eine signifikante weitere Verbesserung. Die Strahlentherapie verursacht mit der Zeit einen allmählichen Verlust der Produktion anderer Hypophysenhormone. Verlust des Sehvermögens und Hirnschäden, von denen berichtet wurde, sind sehr seltene Komplikationen bei Strahlenbehandlungen.

Auswahl

Keine einzige Behandlung ist für alle Patienten wirksam. Die Behandlung sollte in Abhängigkeit von Patientenmerkmalen wie Alter und Tumorgröße individualisiert werden. Ist der Tumor noch nicht in das umliegende Hirngewebe eingedrungen, ist die Entfernung des Hypophysenadenoms durch einen erfahrenen Neurochirurgen meist die erste Wahl. Nach der Operation muss ein Patient lange Zeit überwacht werden, um den GH-Wert zu erhöhen. Wenn die Operation den Hormonspiegel nicht normalisiert oder ein Rückfall auftritt, wird in der Regel ein Arzt mit einer zusätzlichen medikamentösen Therapie beginnen. Die aktuelle erste Wahl ist in der Regel Octreotid oder Lanreotid. Bromocriptin oder Cabergolin sind jedoch viel billiger und einfacher zu verabreichen. Bei beiden Arten von Medikamenten ist eine Langzeittherapie notwendig, da ihr Entzug zu einem Anstieg der GH-Werte und einer Wiederausdehnung des Tumors führen kann. Die Strahlentherapie wird in der Regel bei Patienten eingesetzt, deren Tumore nicht vollständig operativ entfernt werden, bei Patienten, die wegen anderer gesundheitlicher Probleme nicht gut für eine Operation geeignet sind, und bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine Operation und Medikamente ansprechen.

Prognose

Nach erfolgreicher Behandlung verbessern sich die Symptome und Komplikationen im Allgemeinen erheblich oder verschwinden, einschließlich Kopfschmerzen, Sehstörungen, übermäßiges Schwitzen und Diabetes. Weichteilschwellungen nehmen im Allgemeinen ab und akromegal-assoziierte Gesichtszüge kehren allmählich zur Normalität zurück, was allerdings einige Zeit in Anspruch nehmen kann. Die Lebenserwartung nach der erfolgreichen Behandlung der frühen Akromegalie entspricht der der normalen Bevölkerung.

Bemerkenswerte Fälle

Berühmte Personen mit Akromegalie gehören:
  • Richard Kiel, Schauspieler, "Jaws" aus zwei James Bond Filmen und Mr. Larson in Happy Gilmore. Er wuchs bis zu 1,5 m (2,17 m), war aber in seinen späteren Jahren aufgrund von Alter und Verletzung etwas unter 160 m (2,13 m).
  • Pío Pico, der letzte mexikanische Gouverneur von Kalifornien (1801-1894), zeigte zwischen mindestens 1847 und 1858 Akromegalie ohne Gigantismus. Einige Zeit nach 1858 verschwanden die Zeichen des Wachstumshormon-produzierenden Tumors mit all den Nebenwirkungen, die der Tumor in ihm verursacht hatte. Er sah in den 90ern normal aus. Seine bemerkenswerte Genesung ist wahrscheinlich ein Beispiel für einen spontanen selektiven Hypophysentumor-Apoplexie.
  • Adam Rainer, geboren 1899, ein Österreicher, ist bisher der einzige Mensch in der Geschichte, der sowohl ein Zwerg als auch ein Riese war. Sein rasanter Wechsel vom Zwerg zum Riesen soll durch Akromegalie verursacht worden sein. Er starb am 4. März 1950.
  • Tony Robbins, Motivationsredner
  • André der Riese (geb. André Roussimoff), französischer Profi-Ringer und Schauspieler, war nach einer Rückenoperation 2,13 m (7 ft) groß; seine ursprüngliche Wrestling-Statistik listete ihn auf 2,23 m (7 ft 4 in). Er starb im Alter von 46 Jahren und wog 240 Kilogramm. (Er entschied sich, nicht behandelt zu werden und starb an kardialen Komplikationen der Akromegalie.)
  • Big Show (geboren Paul Wight), amerikanischer Profi-Wrestler und Schauspieler, der derzeit für die WWE arbeitet, ließ 1991 seinen Hypophysentumor entfernen.
  • Der große Khali (geb. Dalip Singh Rana), indischer Profi-Wrestler, ist vor allem für seine Tätigkeit bei WWE bekannt. Sein Hypophysentumor wurde 2012 im Alter von 39 Jahren entfernt.
  • Antônio Silva, brasilianischer Mixed Martial Artist, tritt in der Schwergewichtsklasse der UFC an.
  • Maurice Tillet (1903-1954), in Russland geborener französischer Profi-Ringer, ist besser bekannt unter seinem Ringnamen, dem französischen Engel.
  • Ted Cassidy, amerikanischer Schauspieler, am bekanntesten für das Spielen von Lurch in der ursprünglichen Addams Family TV-Serie.
  • Carel Struycken, holländischer Schauspieler, 2.13 m (7 ft), ist bekannt für seine Rolle als Lurch in der Addams Family Filmtrilogie, The Giant in Twin Peaks und Lwaxana Trois stiller Diener Mr. Homn in Star Trek: The Next Generation.
  • Irwin Keyes, amerikanischer Schauspieler. Am bekanntesten für die Darstellung von Hugo Mojoloweski, Georges gelegentlichem Bodyguard auf The Jeffersons.
  • Paul Benedict, amerikanischer Schauspieler. Am bekanntesten für die Darstellung von Harry Bentley, The Jeffersons English next door neighbour
  • Rondo Hatton, amerikanischer Schauspieler. Ein Hollywood-Favorit in B-Movie-Horrorfilmen der 1930er und 1940er Jahre. Hattons Verunstaltung durch Akromegalie entwickelte sich im Laufe der Zeit, beginnend während seines Dienstes im Ersten Weltkrieg.
  • Morteza Mehrzad, iranische Paralympierin und Medaillengewinnerin. Mitglied der iranischen Sitzvolleyballmannschaft. Torschützenkönig im Spiel um die Goldmedaille 2016.

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